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阿兹海默病的β淀粉样蛋白特征,竟能进行人际传播?

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发表于 2018-12-16 19:58:14 | 显示全部楼层 |阅读模式
来源:学术经纬

今日,顶尖学术期刊《自然》在线发表一项重要报告,证实阿兹海默病的β淀粉样蛋白病理特征,可以通过医源性方式进行人际传播。英国伦敦大学学院朊病毒疾病研究所John Collinge教授的团队追踪几十年前用于医疗的一批生长激素,确证其被错误折叠的β淀粉样蛋白污染,并且这些β淀粉样蛋白仿佛能够在小鼠体内 “播种”(seeding)一般,形成病理斑块。这项研究为阿兹海默病等神经
退行性疾病的病因增加了新的认识。

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几十年前的命案中,隐藏着另一个凶手



  研究朊病毒的科学家怎么会盯上β淀粉样蛋白?故事还要从20世纪50年代说起……
  彼时人们刚刚发现,应用“生长激素(GH)”可以帮助矮小症患者提升身高,因缺乏生长激素而出现的其他症状,比如骨质疏松、代谢异常等也可以得到改善。生长激素是一种多肽,由大脑下方一个叫“脑垂体”的分泌器官产生。生物化学家们想法设法从动物和人体中分离和纯化生长激素。从人类尸体的脑垂体中提取出的生长激素成为了治疗用的第一代生长激素,被称为尸源性人类生长激素(c-hGH)。从1958年到1985年,全世界大约有30000名生长不足的儿童接受了c-hHG治疗。
  这些生长激素对矮小症的治疗效果良好,但是在1985年被宣布停止应用,原因不仅是来源极为有限,更关键的问题是,有3名接受治疗的患者感染上一种致命疾病:克雅病(Creutzfeldt–Jakob disease)。


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▲尸源性人类生长激素,会引起人类的脑病(图片来源:参考资料[1])

  克雅病,又叫亚急性海绵样脑病,是一种人类朊病毒病,特征为一种称为“朊蛋白”的脑蛋白错误折叠并堆积,引起进行性、不可逆的脑损伤。异常的朊蛋白不仅自身错误折叠,还会造成其他正常的朊蛋白也发生错误折叠,进而传播疾病。
  被朊病毒污染的尸源性人类生长激素造成了医源性克雅病传播,发现这一点后,c-hGH治疗被很快叫停,促成后来合成的重组人源生长激素(rhGH)成为标准治疗方法。
  克雅病的潜伏期(incubation time)有5~40年,后来陆陆续续又有至少200名小时候接受过c-hGH治疗的患者出现克雅病。

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▲克雅病会造成大脑的严重损伤(图片来源:Pract Neurol [CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0)], via Wikimedia Commons)

  专门研究朊病毒的John Collinge教授团队在给8名因此染上克雅病去世的死者做尸检时,发现了意想不到的结果:在其中4名死者的大脑中,神经元胞体集中的灰质部位以及血管壁上堆积着另一种错误折叠的蛋白质:β淀粉样蛋白。
  众所周知,β淀粉样蛋白沉积是神经退行性疾病阿兹海默病(AD)的重要病理特征。但是,这8名克雅病死者年龄尚轻,只有36~51岁,这个年龄群体患上AD是很罕见的,而且这些患者也没有家族型早发AD的基因突变。那么,这些患者脑中β淀粉样蛋白的病理特征是哪里来的?
  可以像种子一样传播的错误折叠蛋白
  上述结果在三年前发表于《自然》时,引起了极大关注。难道,AD也会通过医源性途径传播吗?朊病毒研究人员猜想,答案可能藏在那些患者小时候注射过的尸源性人类生长激素中。除了已经被缉拿归案的朊蛋白,或许还有潜逃在外的β淀粉样蛋白,它们共同污染了c-hGH。
  Collinge教授及其同事找到了一些过去治疗用c-hGH的存档样品——它们已经在室温环境存放了三十多年。生物化学分析的结果显示,部分样本中,β淀粉样蛋白和另一种重要的AD临床特征蛋白——tau蛋白为阳性。
  不过,被污染的c-hGH注射进入人体后,其中的β淀粉样蛋白是否就是在患者脑中造成斑块的直接原因呢?阿兹海默病虽然不属于朊蛋白病,但错误折叠的β淀粉样蛋白也会像朊病毒一样,在活体生物内“带坏”其他正常蛋白引起聚集吗?
  研究团队因此设计了动物实验来验证。他们把这批受污染的c-hGH注射进小鼠的脑中。这些小鼠经过基因改造,可以表达突变型人源淀粉样前体蛋白(APP)基因,会在6个月左右开始产生β淀粉样蛋白沉积。经过240天的注射,相比接受重组人源生长激素的小鼠,接受了c-hGH的小鼠大脑中,神经细胞和血管内果然出现了β淀粉样蛋白斑块和沉积,和当年死者类似的病理特征。

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▲注射了尸源性人类生长激素的小鼠大脑中(中,下)出现了沉积,而接受了重组人源生长激素的小鼠(上)则没有异常(图片来源:参考资料[2])

  这一研究说明,β淀粉样蛋白确实有类似朊病毒的表现,像“种子”一样在生物体内导致病理发生。该团队表示,接下来还会用表达tau蛋白的小鼠模型来检测c-hGH样本中的tau蛋白是否也有这种“种子”一般的传播潜力。这些结论将对AD的预防和治疗产生重要意义。
  该结果也警示我们,在神经外科手术或医疗操作中,除非经过充分的筛查并且没有更好的选择,否则不使用人类中枢神经系统来源的生物材料;接触人脑的手术器械务必经过恰当的处理,去除上面可能带有的错误折叠多肽和蛋白质,以免引入“致病种子”。

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