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也谈谈是我“造假”还是左俊勇等人的控告信造假
丘小庆
2005年12月31日新语丝网站刊登了左俊勇等六人给Nature
biotechnology主编的信（以下简称左信），声言我本人2003年12月发表在该杂志的一篇论文（以下简称论文）造假。两周来，网上有讨论的，有批驳的，不一而足。这里，作为当事人，我也谈一点我的看法。
在讨论之前，有必要界定一下左信指控的内容。大致可归纳为三：1，特异性，2，蛋白存在与否，3，控告信作者们在文章发表前和发表后两年多中浑然不知文章内容。
1，特异性：
论文伊始，我们即讲明大肠菌素的生物学本质是杀伤同种异株的大肠杆菌和亲缘相近的革兰氏阴性菌。陆德源主编，人民卫生出版社2001年第5版全国高等医药院校教材
“医学微生物学” 第36页
“细菌素”一栏定义：“某些菌株产生的一类具有抗菌作用的蛋白质称为细菌素（bacteriocin）。细菌素与抗生素不同的是作用范围狭窄，仅对与产生菌有亲缘关系的细菌有杀伤作用。例如大肠埃希氏菌产生的细菌素称大肠菌素（colicin），其编码基因位于Col质粒上。细菌素在治疗上的应用价值已不被重视，但可用于细菌分型和流行病学调查。”大肠菌素Ia有三个结构域，氨基端的两个是可与靶细菌内和外膜受体结合的配体（ligand）结构域，羧基端的是通道形成结构域，配体结构域与靶细菌膜受体结合后，通道形成结构域才能靠近靶细菌内膜，插入内膜形成通道杀死靶细菌。因此，配体结构域与靶细菌膜受体的结合与否决定着大肠菌素的特异性。
论文的目的，是把一种革兰氏阳性菌的信息素接在大肠菌素的羧基端，看一看这样的改造能否改变大肠菌素的特异性，或叫靶向性，让改造的大肠菌素去攻击革兰氏阳性菌。当然，这个改造的大肠菌素有可能是双向的，即既攻击革兰氏阴性菌（天生目标）又攻击革兰氏阳性菌（改造后赋与的新特异性）。
左信指控的主要内容是我对这个融合蛋白（Ph-SA ）在实验中表现的特异性造假。这里我也引用左信的主要事实
“依据”，四川抗菌素工业研究所完成的“Ph-SA主要药效学试验”（以下简称报告）测试到的Ph-SA 所表现的特异性：
报告11－15页出示了Ph-SA
对所试的856株菌的50％最小抑菌浓度（MIC50）分别为：耐甲氧西林金葡菌（MRSA）(132株) 16 mg/L,
甲氧西林敏感金葡菌（MSSA）(166株) 0.5 mg/L, 甲氧西林敏感表皮葡萄球菌（MSSE）(70株)0.5 mg/L,
耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）(87株) >64 mg/L,赛氏葡萄球菌 (20株) >64 mg/L,
中间型葡萄球菌 (10株) >64 mg/L, 肠球菌 (27株) >64 mg/L, 链球菌属(41株) >64
mg/L, 肺炎链球菌(20株) 8 mg/L, A群链球菌(15株) 8 mg/L, B群链球菌(22株) 8 mg/L,
大肠埃希菌(27株) 32 mg/L, 大肠埃希菌ESBL菌株(16株) >16 mg/L, 肺炎克雷伯菌(20株) >1
mg/L, 肺炎克雷伯菌ESBL菌株(30株) >16 mg/L, 嗜麦芽假单胞菌(14株) >64 mg/L,
铜绿假单胞菌(35株) 8 mg/L, 阴沟肠杆菌(18株) 8 mg/L, 枸橼酸杆菌(19株) 0.5 mg/L,
鲍曼氏不动杆菌(32株) >64 mg/L, 变形杆菌(25株) 0.5 mg/L，嗜水气单胞菌(10株) 32
mg/L。
根据上述MIC50结果，报告在摘要（第3页）和实验结论（第29页）中总结道：
“试验结果表明：抗金黄色葡萄球菌工程多肽（Ph-SA）体内外均呈现出很强的抗菌作用。
（1）
Ph-SA的体外抗菌特点是对金黄色葡萄球菌呈现强抗菌作用，尤其对耐甲氧西林/苯唑西林金葡菌（MRSA）菌株的抗菌活力比万古霉素强1.5倍。Ph-SA对MRSA的敏感率最高，为77％（≥16
mg/L），而对耐甲氧西林/苯唑西林表皮葡萄球菌的敏感率为40％，对肠球菌的敏感率仅为30％。”
左信中刻意隐瞒了这些MIC50原始数据和结论。出于何种目的，我不得而之。欢迎各位来复制该报告全文。
上述原始数据中标出的受试耐药菌有：耐甲氧西林金葡菌（MRSA）(132株) 16 mg/L,
耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）(87株) >64
mg/L。MRSA的MIC50比MRSE的MIC50小两个数量级，那么，在川抗所的实验中，Ph-SA对MRSA比较特异。
考虑到Ph-SA具有的双向攻击能力（因为固有的大肠杆菌配体结构域和装配上去的金葡菌信息素所致），Ph-SA和现有的抗菌素相比，似乎更类似于窄谱抗菌素。
与所试抗菌素相比，Ph-SA的杀菌效力较为强大，抗菌谱也较为特殊，这象是以对抗革兰氏阴性菌为主的链霉素的抗菌特性吗？
左信指控的特异性造假，根据被左信隐瞒的川抗所MIC50原始数据和结论来看，恐怕难以成立了。
2. 蛋白存在与否
2004年，西藏药业公司为四川新泰克公司生产了几十克Ph-SA供国家（成都）中药安全评价中心进行动物安全性评价。
然而如新语丝网站2006年1月9日登载的新泰克公开信所写：
3、鉴定报告 美国佐治亚大学感染性疾病实验室赵博士对丘教授在《自然》杂志上的文章提出了质疑后，该项目美国专利拥有方PROPHET公司则要求中方提供药样，到美国权威机构验证。中方投资方新泰克立即委托第三方西藏药业公司进行实验的验证。 2005年1月，西藏药业公司获得初步验证结果，对该项目的抗菌多肽予以完全否定，结论是：其杀菌功能并非所谓的抗菌多肽，而是制备过程中掺入的硫酸链霉素残留量所致。
这就奇怪了，难道在成都有两个同名的西藏药业公司？一个在2004年为四川新泰克公司生产了几十克Ph-SA，按国家药物审定标准送捡。另一个在2005年1月成为受新泰克委托的独立第三方，为新泰克鉴别Ph-SA的真伪，验证残留链霉素的杀菌功能？在左信中，我们应该相信哪一个西藏药业公司呢？
3．控述者在文章发表前和发表后两年多中浑然不知文章内容
我手中现有一份新泰克公司2003年1月拍摄的40分钟短片，中文解说，详尽地介绍了Ph-SA的工作原理，实验结果，他人评价和两位人物的采访，一位是左信的署名者之一，四川抗生素研究所药效实验报告的作者，川抗所药理室研究员，硕士生导师，四川省药品评审委员会委员张淑华，她对着镜头描述了Ph-SA对金葡菌，尤其是对MRSA的体内/体外抗菌效力。另一位是新泰克公司的董事长，他对着镜头大讲Ph-SA的自主知识产权云云。片中还有另外四位左信的署名者和我一起制备Ph-SA的大量镜头。欢迎各位到我这里来复制该短片。
2002年5月29日，新泰克公司与四川大学华西医院签定了抗菌多肽专利转让合同。2003年1月，新泰克公司在我的实验室基础上与四川大学华西医院成立了联合实验室来开发Ph-SA，左，杨，周和王被新泰克派到我这里来学习和参与Ph-SA的制备。
如新语丝网站2006年1月9日登载的新泰克公开信所写：
4、新闻报道 2004年4月24日，在成都中国中医药博览会期间，成都的各大媒体纷纷以巨大的篇幅，醒目的标题报道了这样一条新闻：由四川大学华西医院博士邱小庆教授经过十多年的潜心研究，成功研发出完全不同于传统抗生素的新型抗菌素，俗称“生物导弹”，结束了人类35年在日益强大的耐药细菌面前束手无策的尴尬局面，成为“后抗菌素时代”到来的重要标志。 《成都晚报》：“10年潜心‘人菌大战’打破35年沉寂，华西医院教授研发出新型抗菌素——‘生物导弹’横空出世” 《天府早报》：“四川医学家发明杀菌‘导弹’” 《成都商报》：“新抗菌素叫‘导弹’像导弹”（可从网上查寻）
当时新泰克上下，包括左，杨，周和王这几位项目经理和雇员，购买了几十份报纸争相传阅。怎么在写左信时，不光不会读英文，连中文也忘了吗？连自己在银幕上的形象也不认识了吗？
左信的另两位署名者张淑华和她的技术员欧真蓉，自2002年冬起，一直和我有业务往来，文章发表后，左从实验室拿了一本“自然.生物技术”2003年12月号给她们。不知为何，她们在署名左信时，也忘了。
行文至此，我想左信的三个指控内容已毫无事实可言。我只想问一句，作为一个中国人，为何要这样去败坏我，我的学校，我的国家的科学声誉和诚信？在这里，也感谢那些认识或不认识的相信事实，头脑冷静的朋友们。 |
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发表于 2006-1-20 05:42:21
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