科学家发现新型抗癌化合物 有望降低化疗副作用(图)

Daphane

來源: 新浪科技


研究人员Hui Ding ，Patrick Harran与化合物分子模型DZ－2384 （Reed Hutchinson/UCLA）   
   
   
   
　　文章来源：赛先生 公众号   
   
　　作者：Stuart Wolpert   
   
　　翻译：Catherine Li   
   
　　编辑/校对：李娟   
   
　　近期，一项发表在《科学转化医学》期刊的研究报道了一种叫做含氯环肽（diazonamide）的物质，可从名为海鞘（Diazona angulata）的海洋生物中提取得到。科学家发现该物质能抑制细胞分裂，并人工合成出了相应的化合物：DZ-2384，有望将其应用在多种类型的癌症治疗中。尤其是，与常规化疗药物不同，它的副作用较小。   
   
　　在这项研究中，研究人员采用啮齿动物的荷瘤模型来试验化合物的药效。他们发现，DZ-2384在啮齿动物中能有效对抗乳腺癌、直肠癌和白血病。相比自然存在的含氯环肽，该化合物的效果更好，在血液中存在时间更长，动物体内的肿瘤缩小的体积更大。当与另一种化疗药物吉西他滨共同使用时，啮齿动物模型的晚期胰腺癌得到了很好的控制。   
   
　　美国食品药品管理局批准的很多化疗药物是通过扰乱纺锤体的形成、抑制有丝分裂来对抗癌细胞的增殖，它们被称作“抗有丝分裂药物”。纺锤体是复制的染色质在有丝分裂过程中形成的一种结构。抗有丝分裂药物在临床上有不容忽视的细胞毒性。不过，同样作为一种抗有丝分裂药剂，化合物DZ-2384却有不同的特征。在有效剂量范围内，它所产生的毒性要小很多。   
   
　　末梢神经病变是传统化疗药物的主要副作用，会使人产生麻木感、疼痛感，医生常因此暂停或终止化疗。但是，一旦治疗停止，肿瘤就会有复发倾向，而且常常产生抗药性。研究显示，相比接受传统抗有丝分裂药物多西他赛治疗的动物，DC-2384治疗可明显减少末梢神经病变。   
   
　　过去15年，来自各个领域科学家的合作，帮助人们从化学、生物化学、结构生物学、药理学以及毒理学的角度充分了解到DC-2384是如何发挥独特功效的。Patrick Harran是杰出的合成化学家，他巧妙地运用化学合成策略，制备和研究具有重要生物活性的化合物，架起了化学和生物化学间的桥梁。   
   
　　Harran着手研究含氯环肽始于一项基础化学研究课题。1991年，研究人员最初从海洋生物海鞘里分离得到这种毒素。Harran和团队试着按研究报告合成这种化学结构，发现得到的化合物并不是含氯环肽。2001年，Harran和同事更正了含氯环肽的分子结构，并在两年后合成了正确的结构。接着他们开始研究这种分子阻止细胞分裂的可能原因。   
   
　　2007年，他们发现人工合成的含氯环肽能最大程度上降低化疗的不良毒性。特别是这种含氯环肽有非常大的“治疗窗（therapeutic window）”，至少是传统抗有丝分裂药物的10倍。治疗窗是反应药物安全性的一个参数，即治疗浓度的范围，介于最小有效浓度和最小中毒浓度之间的血药浓度，是根据药物的药效及毒性的量效曲线提出的量化安全性指标。——它的浓度范围能够产生较好的治疗效果，同时使不良副作用降到最低。   
   
　　2015年，UCLA的Hui Ding制备了DZ-2384的特殊构型，它可以与分子级的跟踪装置组装在一起，以便科学家监控它的活动，更好地理解它是如何发挥药效的。麦吉尔大学的研究人员凭借该构型证实了他们的假设：抗有丝分裂药物的靶标是构建纺锤体结构的基本单位——微管蛋白，DZ-2384正是通过与微管蛋白结合而发挥抑制细胞分裂的功能。   
   
　　根据这些信息，瑞士的研究人员使用X光晶体照相技术，确定了DZ-2384结合微管蛋白的结构。他们的工作显示，DZ-2384只破坏细胞分裂过程中动态的微管蛋白聚合物，并不作用于静息细胞（比如末梢神经系统里的神经元）里的微管蛋白。因此，这种化合物可以攻击不断增殖的癌细胞，却并不影响健康细胞，传统的化疗药物正是因为这个缺点导致疼痛等副作用。   
   
　　由Harran在2013年与合伙人共同创立的Diazon药物公司拥有DZ-2384的相关知识产权。Harran期待两年之内能够展开人类临床实验，他相信DZ-2384能在保证治疗剂量的同时降低病患末梢神经病变的风险。   
   
　　本文经UCLA网站授权《赛先生》翻译。