疟原虫治癌？是救命稻草还是潘多拉魔盒

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來源:澎湃新闻

疟原虫治癌？是救命稻草还是潘多拉魔盒
澎湃新闻记者 陈明明“利用疟原虫成功治疗晚期癌症患者”——中国科学院广州生物医药与健康研究院教授陈小平在中科院SELF论坛的一场公开演讲日前在朋友圈、微博等社交媒体上炸开了锅。陈小平称，团队研究发现肿瘤死亡率与疟疾发病率呈现负相关关系，疟原虫对治疗癌症有帮助，目前临床试验发现，10名病人中，有5人治疗效果明显，其中2人可能被治愈。
经过社交媒体和自媒体传播的持续发酵，这一尚未以论文形式正式在学术期刊上发表的言论被夸张放大甚至误读，甚至有人视之为癌症晚期患者的最后一丝希望。
然而，也有不少临床医生和学者出来辟谣，对这一尚无准确统计数据和大样本量临床试验验证的研究提出质疑。
那么，“疟原虫治癌”究竟是救命稻草还是潘多拉魔盒？澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者采访了多位专家解读。




疟原虫治癌机理≠免疫治疗注射一针含有疟原虫的血，再用青蒿素控制疟原虫密度，就能治癌症？乍一听，这颇有坊间“死马当活马医”——以毒攻毒的意味。需明确的是，区别于中医以蜈蚣、全蝎、露蜂房、壁虎等入药的方法，疟原虫治癌并非以疟原虫的“毒”去攻击癌细胞的“毒”，而是试图通过疟原虫激发抗癌的特异性免疫力。
在免疫疗法出现之前， 癌症最常见的是以手术方式切除肿瘤、以放化疗方式消灭肿瘤，及以抗癌药物打击癌细胞。而癌症免疫疗法，则是通过人体自身的免疫系统消灭癌细胞。美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James P.Allison）与日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo）也因在免疫检查点治疗方面的贡献而获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖。
常规的癌症治疗手段针对的是恶性肿瘤细胞，而免疫治疗针对的对象主要是免疫细胞， 通过抑制免疫负调控因子，激活免疫系统，增强免疫细胞对肿瘤的识别和杀伤，从而实现清除肿瘤。相对于当前的传统治疗方式来说，免疫治疗相对而言具有疗效好、持续时间长等优点，是当前最受期待的治疗方法之一。
然而，疟原虫治癌机理却又不同于免疫治疗。复旦大学基础医学院生物领域教授阮元元接受澎湃新闻记者采访时称：“严格意义上而言，疟原虫治癌还不能被称为免疫疗法，只是其抗癌的原理和人体免疫有关而已。现在市面上已经投入使用的免疫疗法药物有确认的靶点，而疟原虫治癌靶点不清。根据临床数据，目前免疫治疗的有效率不超过30%，但却是目前肿瘤治疗的最后一道方法。”
个体试验≠有效样本
陈小平教授在早年学习期间，偶然发现世界范围内疟疾发病率和癌症死亡率的地理分布图，似乎存在负相关的关系，于是“灵光一现”萌生了“疟疾也许能治癌”的初步想法；随后，他们团队在小鼠模型中研究发现，引发疟疾的疟原虫能够显著抑制肿瘤生长，而且还研究了背后的机制，可能是通过激活小鼠的免疫系统机能；过去两年，他们团队在几个医院开始了利用疟原虫治疗晚期癌症的临床试验。在演讲公开的十个病人的数据里，有五个“有效果“两个“好像已经治好了”。
那么，从“突发奇想”到最终成药投入生产上市究竟要经历哪些过程？据复旦大学基础医学院生物领域教授阮元元介绍，一种新药物的开发通常包括三个阶段
，需要耗费很长的时间：
首先，需要做与肿瘤治疗的基础医学实验。1.要研究不同类型肿瘤发生以及出现转移、耐药的原因，对其原因进行干预，从而探寻治疗药物的靶点及其成药的可能性；
2.研究有效靶点能成药的可行性，进行药物类型设计，从中筛选出更有效的方案。
其次，要针对药物进行临床前研究。1.用动物模型来检验该药物的安全性和有效性；2.对药物的生产工艺进行质控，保证每批次药物的稳定性；3.药物代谢动力学研究，包括药物在机体内的吸收、分布、生化代谢及排泄的过程，特别是血药浓度随时间变化的规律。
最后，进入临床研究，即在人体上进行药物实验。I期临床试验：受试对象为20-30名健康志愿者（除了某些特定的药物如抗肿瘤药物，抗艾滋病药物等），研究药物作用于人体的疗效和药物代谢动力学，探索安全有效的剂量，观察药物副作用；
II期临床试验：受试对象为100例目标适应患者，初步评价药物对这些患者的疗效和安全性，研究疾病的发生发展过程对药物疗效的影响；III期临床试验：最低受试病例数为300例，进一步验证药物对目标适应症患者的疗效和安全性，本期试验的样本除了数量上比之前两期多，样本的地域分布也更广泛。
但是传统药物制作流程似乎并不能适用于疟原虫治癌的研究。“疟原虫本身会导致疟疾，尽管使用青蒿素可以短期内控制感染和发热，但是其副反应无法得到完全控制，其安全性本身就是悖论。一种新药的成功研发可谓道路阻且长，曾经有一个用于治疗艾滋病的药物已经通过了前两期临床试验，但是III期没通过，研发过程耗费十年，几十亿美金打了水漂。如今尚无充分临床数据来支撑疟原虫治癌的有效性，个案并不能以偏概全，个体试验未必是有效样本。”阮元元称。
高风险能否带来高回报？
疟原虫作为寄生虫，进入人体后的情况是否完全可控是未知数。和普通人相比，癌症患者尤其是晚期的大多数都有恶病质。癌症恶病质是肿瘤患者经常发生的一种复杂的综合征，主要的临床表现就是体重减轻、食欲减退、厌食、肌肉萎缩、贫血、水肿等，这些症状可能和肿瘤本身的快速消耗有关，也与病人患癌后长期卧床得不到锻炼、没胃口进食营养不良有关。
近八成以上的消化道肿瘤患者会在肿瘤晚期发生恶病质。那么，疟原虫作为寄生虫，进入这些患者体内，是否会让他们的身体状况雪上加霜？
感染疟原虫本身就有引起疟疾的风险，同济大学附属同济医院感染科副主任、消化专家卢峪霞告诉澎湃新闻记者，“疟疾是一种致死率较高的寄生虫传染病，是由感染疟原虫引起的。人类疟疾由四种不同的疟原虫引起：间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫和恶性疟原虫。最严重的临床类型是恶性疟原虫引起的；主要临床表现包括寒战、高热、大量出汗、剧烈头痛、全身酸痛、乏力、并出现不同程度的意识障碍。其他与器官衰竭有关的症状可能会出现，如急性肾衰竭、肺水肿、循环衰竭、中枢衰竭甚至死亡。如今的肿瘤治疗更注重精准治疗（靶向治疗），以减少对正常细胞的伤害，然而疟原虫这种寄生虫进入体内对机体的影响无法预测，况且癌症病人的自身免疫力本来就比正常人弱，还要警惕因此引起的公共安全问题，所以一定要慎之又慎。”
任何新药物的研发都是为了提高疗效降低风险。但是疟原虫治癌这种高风险的方法是否真能获得高回报呢？目前，尚未有大规模临床试验证明疟原虫能治癌，10位随机患者无法形成有效结论。在医学上验证一个疗法的效果，有一个重要的指标，就是还要观察5年的时间看癌症是否复发。而目前这项研究中，对最早的患者的观察仅约2年。
复旦大学基础医学院生物领域教授阮元元表示，疟原虫治癌的局限性还在于没有进行横向对比，“对于癌症患者，医生会选择最优方案减少对患者身体的伤害。那么，对比市面上已经投入使用的、其安全性和疗效都很稳定的药物，疟原虫治癌这一会引起过度强烈人体炎症反应的新疗法优势何在？在可以选择其他更可靠安全有效的肿瘤免疫药物的情况下，患者为何要铤而走险尝试疗效未知却副反应很大的疟原虫疗法呢？”
阮元元建议，比起直接将含有疟原虫的血液注射到患者体内，如果能从疟原虫体内提取出有效成份，比如某些蛋白质或者小分子物质，来激活免疫系统对癌细胞进行攻击，这更具有可行性。
医学实验的伦理边界在哪？
世界医学协会起草的赫尔辛基宣言，是指导医生和其他人员进行人体医学研究（包括对人体本身或相关资料的研究）的伦理准则的声明，其中明确提出：“医学研究必须遵守的伦理标准是：促进和确保对人类受试者的尊重，并保护他们的健康和权利；虽然医学研究的主要目的是获取新的知识，但该目的从不应优先于个体研究受试者的权利和利益；在医学研究中，医生有责任保护研究受试者的生命、健康、尊严、完整性、自我决定权、隐私，并为研究受试者的个人信息保密。保护研究受试者的责任必须始终由医生或其他健康保健专业人员承担，而绝不是由研究受试者承担，即使他们给予了同意。”
那么，往患者身上注射含疟原虫的红细胞，是否经过了伦理委员会的审批？据中国临床试验注册中心网站显示，与参与疟原虫治癌研究的三家医院相对应，注册了用疟原虫进行癌症免疫治疗的相关研究共有三个，分别通过了中国注册临床试验伦理委员会、广州医科大学附属第一医院伦理委员会和云南昆钢医院伦理委员会审批。
然而，浙江大学生命科学研究院教授王立铭撰文质疑称：“陈小平团队临床研究招募病人的条件，根本不是陈小平所说的其他任何方法无效，走投无路！甚至，在他们2017年开始的一个临床研究中，还有这么一条（信息来自中国临床试验注册中心的数据库）：‘既往未接受过手术/放疗/化疗/靶向药物等抗肿瘤治疗，并且拒绝接受以上治疗而强烈要求入组的患者，需要符合入选标准的所有其余要求。’也就是说，哪怕一个患者刚刚发病，任何正规治疗都没有进行（包括手术和化疗），只要他‘强烈要求’，就可以进行疟原虫试验！（一个很有趣的对比是，在同一团队提交在www.clinicaltrials.gov的英文临床试验说明里，却没有‘强烈要求’这一条。）这个条件给诱导更多的患者加入临床试验留了多大的空子——甚至是那些刚发现疾病、本来应该接受各种正规治疗方案的患者。我很好奇，在目前接受疟原虫治疗的患者当中，有多少是这种情形？他们当中有多少，如果早点开始正规治疗，可能癌症真的已经治愈或者明显得到控制了？他们当中又有多少，可能被疟原虫疗法耽误了治疗？
民众科普意识亟需提高
从世界卫生组织（WHO）公布的数据来看，预计到2020年，每年新发癌症病例将达1500万。不少不法分子正是利用人们对于癌症的恐惧心理，来坑害患者牟取暴利。无论是魏则西事件，还是权健传销门，都从侧面反映出民众科普意识的薄弱。对于癌症患者而言，不能偏听偏信某些自媒体为夺眼球博点击量的“标题党”毒鸡汤，更不要病急乱投医迷信天花乱坠的保健品营销噱头，而是要到正规医院接受正规治疗。
复旦大学附属肿瘤医院胃外科主任助理、主任医师黄华称：“普通民众对于科学试验，应该采取理性态度，在尚未有准确的统计学数据和大样本量的临床试验验证的情况下，不能一味盲目追捧，当然也不能全盘否定。目前最有效的针对实体肿瘤的治疗方法仍然是以手术为主的综合疗法，配合放化疗、免疫疗法和药物治疗。”
目前在德国科隆大学从事消化系统肿瘤研究工作的赵越博士与澎湃新闻记者分享到：“为了让大众增加科普常识了解医学研究，在德国有一些医院和研究中心设有开放日给公众参观，了解一些日常的研究项目，也会专门设计一些浅显易懂而又非常有趣的小实验，让民众包括儿童了解一些简单的科学实验原理。科隆大学肿瘤综合诊疗中心（CIO）每年夏天也开设针对高中生的短期训练班，鼓励和吸引有志于生命科学医学研究与临床实践的年轻学生提高接触和了解一些和肿瘤相关的课题，传授和帮助他们了解更多的医学研究相关的知识。”
只有民众的科普常识增加、科学素养提高，才能不被自媒体时代鱼龙混杂扑面而来的信息轰炸迷乱了双眼、蒙蔽了心智。