首次发现二甲双胍和血红素可抑制三阴乳腺癌肿瘤生长

Daphane

来源：奇点网


过去一年，二甲双胍给我们带来了太多的惊喜，降糖、抗癌、解除免疫抑制，以及让人送上膝盖的“抗雾霾”。　　神药之名早已如雷贯耳，但是在刚看到这项最新的研究时，奇点糕仍忍不住叹服。
　　今天，芝加哥大学的Marsha rich rosner博士带领的团队发现，二甲双胍与另一种老药血红素（ panhematin）联用，可以靶向治疗严重威胁女性健康的三阴乳腺癌。这个发现可能化解三阴乳腺癌没有靶向药的困境，造福于广大女性。
　　并且有证据表明，这种治疗策略可能对肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌和急性髓性白血病等多种癌症有效，相关研究发表在顶级期刊《自然》上[1]。




Marsha rich rosner博士

乳腺癌是女性的恶梦，而三阴乳腺癌又是乳腺癌中最严重的类型。即使进行手术后，复发和转移的概率也很高。并且，三阴乳腺癌还主要发生在年轻女性（40岁以前）身上。　　更加严重的是，目前还没有一款针对三阴乳腺癌的靶向药物获批，而低毒性的化疗手段也非常缺乏[2]。
　　这种局面迫切催促着科学家们，寻找新的有效治疗靶点。而Marsha博士就是其中的一位。
　　她带领研究团队对病人的数据进行分析，发现一个叫的BACH1基因对三阴乳腺癌的转移非常关键，并且这个基因还与该癌症的不良预后相关[3]。
　　同时，他们通过查阅资料得知，BACH1基因对于正常的细胞却并不是非常重要，而且BACH1基因完全缺失的小鼠也能正常生长和发育[4]。
　　这些证据都暗示着，BACH1基因可能是三阴乳腺癌的优良靶点，且不会产生严重的副作用。




靶向药是治疗癌症的重要手段


那到底靶向BACH1基因的会不会有效呢？需要用实验证据来说话。　　Marsha团队首先检验了BACH1基因在三阴乳腺癌细胞中的作用。
　　当他们将癌细胞的BACH1基因敲除后，却并没有出现预料中的结果，癌细胞并没有被抑制。反而是癌细胞线粒体代谢能力有所增强，电子传递链（呼吸链）相关的基因表达上升，耗氧速率也明显提高。
　　结果有些出乎意料，不过，Marsha博士并没有沮丧。
　　她进行了深入的思考，既然敲除BACH1基因能增强癌细胞的电子传递链，那再给癌细胞补一刀，抑制它的电子传递链会如何呢？
　　电子传递链的抑制剂有很多，比如大家熟悉的剧毒物质氰化钾，以及鱼藤酮和抗霉素A等。不过，用这些剧毒物质杀死癌细胞可不算什么本事，要用就用对人体无害的。



电子传递链是细胞的主要能量来源


大家想到了谁？　　二甲双胍！
　　二甲双胍也是一种电子传递链抑制剂，但是它的毒性却弱得多[5]。在之前的研究中，科学家虽然已经发现二甲双胍具有降低癌症风险的作用，但真正用它来处理癌细胞时，却出现了抗性[6]。
　　那在BACH1基因敲除的癌细胞中，二甲双胍是否会发挥作用呢？
　　结果没有让人失望，当研究人员用二甲双胍去处理，BACH1被敲除的三阴乳腺癌细胞时，癌细胞被明显抑制了。
　　不过，在人体中我们可没法直接敲除BACH1基因。幸运的是， BACH1蛋白的抑制剂却有现成的，那就是血红素。
　　血红素是血红蛋白的主要成分，而血红蛋白又是血细胞的主要成分。以血红素为主要成分的药物——泛血红素，早已被批准用于治疗血红素合成缺乏症[7]。



血红素是血红蛋白的主要成分


研究人员对血红素的作用进行了测试，发现血红素确实可以降解BACH1蛋白，并且是特异性地降解，并不会影响其他信号通路。现在看来，血红素可能是二甲双胍的完美助手。　　很快，研究人员检测了这两个药联用的效果。
　　他们将人类的三阴乳腺癌组织移植到小鼠身上，然后用二甲双胍和血红素进行联合治疗。
　　检测发现，单独使用二甲双胍治疗，或者单独抑制BACH1蛋白都没有明显的抗癌效果。但是，当用血红素和二甲双胍联合治疗肿瘤小鼠时，奇迹出现了，肿瘤的生长被明显抑制！
　　此外，研究还发现，当癌细胞本身的BACH1表达水平很低时，二甲双胍单独就能起到抗癌的效果。



血红素和二甲双胍联用，抗癌效果明显


这个发现首次揭示，BACH1是线粒体代谢的关键调控因子，也是三阴乳腺癌对二甲双胍治疗反应的决定因素。BACH1作为代谢调节子的作用，以前是没有被认识的。这将为未来的研究开辟新的途径。　　而这项研究可能终结三阴乳腺癌没有靶向药的历史，为手术后仍然无法摆脱恶梦的女性，带来新的希望。
　　不仅如此，科学家们还继续拓展了这个发现可能的适用范围。他们在人类癌症数据库中发现，BACH1表达水平高的癌症还包括肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌和急性髓性白血病。相应地，电子传递链相关基因表达减弱了。
　　这说明，BACH1抑制电子传递链这种作用，对于癌症的发展来说，可能是一个非常普遍的机制。这也意味着二甲双胍和血红素联用的适用范围，可能不止于三阴乳腺癌。
　　而血红素和二甲双胍低廉的价格，也让它们有更大的用武之地。非常期待这两个药物给我们带来更多、更大的惊喜。
　　当然，一切都要等待临床试验的结果。

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　　参考文献：
　　[1] Jiyoung Lee et al。 Effective breastcancer combination therapy targeting BACH1 and mitochondrial metabolism。 Nature， 2019， https：//doi.org/10.1038/s41586-019-1005-x
　　[2] Bianchini G， Balko J M， Mayer I A， etal。 Triple-negative breast cancer： challenges and opportunities of aheterogeneous disease[J]。 Nature Reviews Clinical Oncology， 2016， 13（11）：674-690。
　　[3] Dangigarimella S S， Yun J， Eves E M， etal。 Raf kinase inhibitory protein suppresses a metastasis signalling cascadeinvolving LIN28 and let-7[J]。 The EMBO Journal， 2009， 28（4）： 347-358。
　　[4] Sun J， Hoshino H， Takaku K， et al.Hemoprotein Bach1 regulates enhancer availability of heme oxygenase‐1 gene[J]。The EMBO Journal， 2002， 21（19）： 5216-5224。
　　[5] Wheaton W W， Weinberg S E， Hamanaka RB， et al。 Metformin inhibits mitochondrial complex I of cancer cells to reducetumorigenesis[J]。 eLife， 2014， 3（3）。
　　[6] Dowling R J， Lam S， Bassi C， et al.Metformin Pharmacokinetics in Mouse Tumors： Implications for Human Therapy[J]。Cell Metabolism， 2016， 23（4）： 567-568。
　　[7]https：//medicalxpress.com/news/2019-03-drugs-cancer-lacks-precision-therapy.html
　　本文作者  |  低温艺术家